Задайте ваш вопрос врачу в режиме "online", свяжитесь с нами

Стволовые клетки

Методика лечения собственными стволовыми клетками

Лечение стволовыми клетками

Использование высоких клеточных технологий в лечении болезней и травм нервной системы

(Продолжение)

Вернуться к началу

Травмы головного мозга

В опытах на грызунах показан хороший эффект трансплантации полученных из различных источников предшественников нервных клеток при различных травмах головного мозга. Например, из мышиных ЭСК были получены нервные клетки, которые затем трансплантировали мышам с моделью правосторонней гемиплегии. Двигательные функции значительно улучшились; на срезах мозга были видны кластеры зрелых и почти зрелых нейронов донорского происхождения, у которых наблюдались синаптические пузырьки. Эти же клетки трансплантировали в головной мозг с криогенной моделью повреждения. Они мигрировали к месту повреждения и участвовали в восстановлении, дифференцируясь в мотоненейроны и другие типы клеток и выделяя нейротрофические факторы (Chiba et al. 2003, 2004). Нейральные прогениторные клетки (НПК) были получены из мозга трансгенных по GFP мышей и культивировались до образования нейросфер. Через неделю после травматического повреждения головного мозга эти нейросферы трансплантировались в стриатум. Еще через неделю было выявлено заметное улучшение поведенческих функций и способности к пространственному обучению, сохранявшееся в течение года. Донорские клетки наблюдали в месте повреждения через 14 месяцев после трансплантации, большинство из них имело маркеры глиальных клеток. Предполагаемый механизм эффекта - трофическая поддержка (Shear et al. 2004). Предифференцированные в нейрональном направлении мышиные ЭСК вводились крысам с травмами головного мозга. Через два дня после трансплантации было показано улучшение двигательных и поведенческих функций по сравнению с контролем (инъекции культуральной среды), но улучшения когнитивных функций не обнаружено.

Гистологический анализ показал большое количество выживших донорских клеток в области кортикальных повреждения и миграцию в субкортикальные структуры. Кроме того, в результате трансплантации значительно уменьшалась область повреждения (Hoane et al. 2004). На крысах моделировали контузию мозга, после чего им вводили живые человеческие прогениторные нервные клетки, мертвые клетки или культуральную среду. Через 6 дней было выявлено, что у большинтства крыс НСК прижились и степень дегенерации нейронов в зоне повреждения у этих крыс была значительно меньшей, чем в контрольных группах (Hagan et al. 2003).

При травматических повреждениях нервной ткани выделяются белки-ингибиторы роста аксонов, препятствующие процессам репарации и ухудшающие выживание трансплантированных нервных клеток. Но найдены средства, способные их инактивировать. Например, показано, что воздействие каскада активации ONOO-RAPT значительно улучшает эффективность нейротрансплантации при травме головного мозга. В эксперименте использовали две группы животных, на модели криотравмы головного мозга. Для трансплантации использовали нейрональные стволовые клетки, выделенные из 14 дневных крысиных эмбрионов. В группе животных, пролеченных FP15 (ONOO-катализатором разложения), или PJ34 (PARP ингибитор) было значительно лучшее функциональное восстановление и большее число выживших донорских клеток (Lacza et al. 2003).

Травмы спинного мозга

Лечение травм спинного мозга представляет собой большую проблему, т.к. регенеративный потенциал ткани мозга крайне низкий, и на сегодняшний день не существует методов лечения, приводящих к полному восстановлению поврежденного спинного мозга.

Тем не менее, клеточная терапия иногда позволяет достичь значительного восстановления нарушенных функций. В опытах на мышах и крысах показано, что после трансплантации различных взрослых стволовых клеток в поврежденный спинной мозг клетки встраивались, дифференцировались и давали значительное улучшение двигательных функций. Использовались культивированные клетки фетального спинного и головного мозга (Watanabe et al. 2004), нервные клетки из обонятельной камеры (Keyvan-Fouladi et al. 2003), нервные клетки, полученные из МСК КМ (Koshizuka et al. 2004) или дермиса (Gorio et al. 2004) и другие виды клеток (Станков и др. 2003, Schultz 2005). Хорошие результаты давали ксеногенные клетки - гемопоэтические клетки человеческой пуповинной крови (Zhao et al. 2004, Saporta et al. 2003) и полученные из человеческих ЭСК предшественники олигодендроцитов (Keirstead et al. 2005). Дендритные клетки, трансплантированные в поврежденный спинной мозг мыши, выделяют нейротрофин-3, активируют эндогенную микроглию и стимулируют нейрогенез и восстановление нарушенных функций (Mikami et al. 2004). Крысам с моделью ушиба спинного мозга трансплантировали клетки G3-линии (иммортализованная линия нейрональных прогениторных клеток). В качестве контроля использовали животных без ушиба и с трансплантацией культуральной среды. Через 12 недель по данным теста ВВВ различий между группами контроля и опытной не было, а по тесту магнитной стимуляции головного мозга показано значительное улучшение проводимости спинного мозга в опытной группе. Было показано, что НСК не участвуют в образовании рубца, который препятствует нейрогенезу и проведению импульса, и, возможно, вызывают ремиелинизацию (Xu et al. 2003).

Выделенные в линию и иммортализированные клетки радиальной глии, введенные в спинной мозг сразу после экспериментальной контузии, мигрировали и дифференцировались, образуя клеточный мостик вокруг места повреждения и восстанавливали нарушенные функции (Hasegawa et al. 2005). В поврежденный спинной мозг крыс вводили культивированные нейральные стволовые/прогениторные клетки фетального мозга человека. Введенные клетки дифферецировались по нейрональному и глиальному пути. В отличие от контрольной группы, у экспериментальных животных не наблюдалось формирования кист и глиального рубца, в области повреждения был активный неоангиогенез (Александрова и др. 2003).

Обычно клетки вводятся в спинной мозг рядом с областью травмы (Mitsui et al. 2003) или на некотором расстоянии от нее, например, аутологичные МСК КМ, генетические меченые в культуре, трансплантировали в субарахноидальное пространство люмбального отдела крысам с поврежденным торакальным отделом спинного мозга - наблюдалось хорошее приживление клеток и миграция к месту повреждения, часть из них дифференцировалась в нейроны и глиальные клетки, обеспечивая восстановление функций (Satake et al. 2004). Но и при внутривенном введении нервных прогениторных клеток (полученных из фетального гиппокампа) они мигрируют к поврежденному спинному мозгу, дифференцируются в нейральные и глиальные клетки и обеспечивают восстановление функций (Fujiwara et al. 2004).

Трансплантация сразу после травмы нежелательна из-за воспалительных процессов, препятствующих выживанию и дифференцировке донорских клеток. С другой стороны, в хронической стадии формируются глиальные рубцы, которые препятствуют регенерации аксонов. Например, когда трансплантация в комбинации с нейротрофическими факторами проводилась через 2 недели после экспериментальной травмы спинного мозга – получали рост аксонов и восстановление поведенческих функций. Если через 4 недели, результаты были намного хуже (Houle, Tessler 2003).При трансплантации через 10 месяцев после травмы клетки приживались, но улучшения функций не наблюдалось (Keirstead et al. 2005). Поэтому оптимальное время для клеточной терапии при травмах спинного мозга – через одну-две недели после травмы (Okano et al. 2004).

Улучшение результатов дает трансплантация геномодифицированных клеток. Например, инъекция стволовых клеток, трансфецированных геном нейрогенин-2, который задерживает развитие астроцитов, стимулирующих рост болевых аксонов, и способствует формированию олигодендроглиоцитов, образующих миелиновую оболочку, значительно улучшило моторную и сенсорную функции, не вызывая при этом болевого синдрома (Hofstetter et al. 2005). Геномодифицированные НСК, ингибирующие ВМР (bone morphogenetic protein), дают после трансплантации большую долю нейронов и олигодендроцитов и улучшают восстановление функций по сравнению с немодифицированными НСК, которые дифференцируются главным образом в астроциты (Setoguchi et al. 2005). При введении генетически модифицированных фибробластов, продуцирующих нейротрофический фактор (Fb/BDNF), клетки приживались и отмечалась гораздо меньшая гибель нейронов и лучшее восстановление двигательных и сенсорных функций, чем в контроле. (Murray et al. 2002).

Полученные на грызунах результаты были подтверждены и на приматах. Человеческие НСК давали частичное восстановление двигательных функций при трансплантации приматам через 9 дней после повреждения спинного мозга. Гистологический анализ показал, что донорские клетки дифференцировались в нейроны, астроциты и олигодендроциты и частично заполнили образовавшуюся при повреждении полость (Iwanami et al. 2005).

В России в нескольких клиниках проходят ограниченные клинические испытания применения клеточной трансплантации в лечении травм спинного мозга - клетки вводятся в специально разработанном геле, способствующем росту аксонов. Особенно обнадеживающие результаты получены группой А.С. Брюховецкого (Карахан и др. 2005).

Эпилепсия

Изучалось влияние трансплантации нейральных стволовых клеток на поведение крыс с моделью эпилепсии. НСК были выделены из желудочковой зоны головного мозга 15-недельных эмбрионов человека, переведены в клональные культуры и генетически помечены. Суспензию клеток вводили внутривенно через 24 часа от начала развития эпилептического статуса. В группе с нейротрансплантацией судорожная активность (частота и интенсивность припадков) и агрессивность животных была ниже. Ежедневная частота припадков в экспериментальной группе была в 27 раз меньше по сравнению с контролем. Введённые клетки ингибировали постсинаптические потенциалы возбуждения за счёт механизма увеличения концентрации ГАМК (гамма-амино масляной кислоты). Через 6 недель после трансплантации меченые клетки были обнаружены в гиппокампе, зубчатой извилине и некоторых других отделах головного мозга; их не было в других органах (печень, почки, лёгкие, сердце, селезёнка). В головном мозге не было обнаружено признаков воспаления и злокачественного роста (Chu et al. 2004).

Рассеянный склероз

Аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток применяется при лечении аутоиммунных заболеваний, связанных с разрушением нервной ткани (Drachman, Brodsky 2005), таких, как рассеянный склероз.

Методом клеточной терапии пролечены приблизительно 250 пациентов в рамках I и II фазы мультицентровых испытаний, в которых участвуют более 10 европейских и североамериканских центров (Fassas, Kazis 2003, Saiz, Graus 2002, Muraro et al. 2003). Лечение проходит в нескольких этапов: мобилизация ГСК цитокинами в периферический кровоток, забор ГСК (лейкоферез), "уничтожение" или ингибирование иммунной системы (полная или частичная миелоабляция, немиелоаблятивное ингибирование функции клеток иммунной системы), аутотрансплантация ГСК (восполнение гемопоэза) (Blanco et al. 2005). В одном из исследований было отобрано 19 пациентов с проградиентным течением РС, с высокими показателями активности болезни по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) и клиническими проявлениями, сохраняющимися несмотря на обычное лечение. После инфузии клеток пациентам не проводилось никакого лечения на протяжении 36 месяцев.

У всех пациентов наблюдалось стабилизация состояния или улучшение, по данным МРТ не наблюдалось никакого прогрессирования болезни, за исключением одного случая - спустя 4,5 года появилась одна экзацербация. Значительно улучшилось качество жизни, подтвержденная выживаемость без прогрессии заболевания составила 95% за 6 лет после трансплантации (Saccardi et al. 2005). Полученные результаты коррелируют с данными отечественных ученых (НЦХ МЗРФ и НИИ Клинической Иммунологии СО РАМН (Шевченко и др. 2004).

Возможности метода позволяют отсрочить инвалидизацию даже при самых тяжелых вариантах течения РС, а именно при проградиентных формах, надёжно предупредить прогресс заболевания и стабилизировать его течение. В целом, клиническая эффективность метода, оцененная по шкале EDSS составляет 80% (Blanco et al. 2005).

Проводились опыты на животных по применению трансплантации клеток для лечения бокового амиотрофического склерозома (БАС), давшие обнадеживающие результаты (Garbuzova-Davis et al. 2002, Ende et al. 2000, Chen, Ende 2000). Например, мононуклеарную фракцию пуповинной крови человека вводили внутривенно трансгенным мышам с моделью БАС. Через 3 недели после трансплантации наблюдался регресс заболевания; продолжительность жизни больных мышей увеличивалась в среднем на 18%. Введённые клетки мигрировали в спинной и головной мозг, встраивались в участки дегенерации мотонейронов, выживали до 3 месяцев и экспрессировали нейрональные маркёры (Nestin,TuJ1,GFAP). Введённые клетки находили также в селезёнке, печени, лёгких, почках. Трансплантация этих клеток улучшала периферическое кровообращение, усиливая нейропротекторный эффект. Ещё один возможный механизм воздействия - иммуннорегуляторный (Willing et al. 2001). Аутотрансплантация мезенхимальных стволовых клеток костного мозга была проведена группе больных БАС. Клетки были трансплантированы интраспинально в суспензии аутологичного ликвора. Было показано, что метод безопасен и может применяться в лечении бокового амиотрофического склероза (Mazzini et al. 2003).

Результаты лабораторных экспериментов и ограниченных клинических испытаний быстро продвигаются в клиническую практику и ставятся на коммерческую основу. В 2003 году биотехнологическая компания Stem Cells Inc. получила патент США на использование нейральных стволовых клеток человека (и других млекопитающих) для целей клеточной терапии - трансплантации в головной и спинной мозг; Stem Cells Inc планирует в ближайшее время начать клинические испытания метода нейротрансплантации при повреждениях спинного мозга. Клеточные технологии лечения нейродегенеративных заболеваний и травм головного и спинного мозга активно разрабатываются и другими биотехнологическими компаниями. Всего по нейральным стволовым клеткам в мире получено уже несколько десятков патентов.

Литература

Александрова М.А., Подгорный О.В., Ревищин А.В., Полтавцева Р.А., Марей М.В., Карпенко Д.О., Степанов Г.А., Корочкин Л.И., Сухих Г.Т. Трансплантация культивированных фетальных клеток мозга человека в поврежденный спинной мозг взрослых крыс. Материалы II Московского международного конгресса биотехнология: состояние и перспективы развития", Москва, 2003 с.129
Карахан В.Б., Брюховецкий А.С., Лавреньтьев А.В., Меткевич Г.Л., Зайцев А.Ю. Тканевая инженерия поврежденного спинного мозга с использованием интрамедуллярной имплантации биодеградируемого полимера "Сферогель", нейроэпителиальных или гемопоэтических стволовых клеток. Применение интратекальных трасфузий аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (CD34+) перефирической крови при лечении последствий тяжелой травмы головного и спинного мозга. IV ежегодная всероссийская конференция по теме "Стволовые клетки и перспектива их использования в здравоохранении" Москва, РГМУ, 2005
Миронов Н.В., Гольдштейн Д.В., Сабурина И.Н., Ржанинова А.А., Шмырев В.И., Миронов И.Н., Репин В.С. Трансплантация нейрональных стволовых клеток человека при ишемическом инсульте в остром и раннем восстановительном периодах. Материалы II Московского международного конгресса биотехнология: состояние и перспективы развития", Москва, 2003 с.125
Станков Д.С., Катунян П.И., Крашенинников М.Е., Онищенко Н.А. Нейротрансплантация в лечение травмы спинного мозга. Вестник трансплантологии и искусственных органов 2003; 1: 44-52
Шевченко ЮЛ, Новик АА, Афанасьев БВ, Лисуков ИА, Бойцов СА, Лядов КВ. Концепция клеточной терапии аутоиммунных заболеваний. Мат. конф. "Стволовые клетки, регенерация, клеточная терапия". СПб, 25-27 октября 2004 г.
Alvarez-Dolado M, Pardal R, Garcia-Verdugo JM, Fike JR, Lee HO, Pfeffer K, Lois C, Morrison SJ, Alvarez-Buylla A. Fusion of bone-marrow-derived cells with Purkinje neurons, cardiomyocytes and hepatocytes. Nature 2003; 425: 968-973
Bani-Yaghoub M, Felker JM, Naus CC. Human NT2/D1 cells differentiate into functional astrocytes. NeuroReport 10: 3843-3846, 1999
Barberi T, Klivenyi P, Calingasan NY, Lee H, Kawamata H, Loonam K, Perrier AL, Bruses J, Rubio ME, Topf N, Tabar V, Harrison NL, Beal MF, Moore MA, Studer L. Neural subtype specification of fertilization and nuclear transfer embryonic stem cells and application in parkinsonian mice. Nat Biotechnol. 2003 Oct;21(10):1200-7
Ben-Hur T, Idelson M, Khaner H, Pera M, Reinhartz E, Itzik A, Reubinoff BE Transplantation of human embryonic stem cell-derived neural progenitors improves behavioral deficit in parkinsonian rats. Stem Cells. 2004;22(7):1246-55.
Blanco Y, Saiz A, Carreras E, Graus F. Autologous haematopoietic-stem-cell transplantation for multiple sclerosis. Lancet Neurol. 2005 Jan;4(1):54-63
Borlongan CV, Tajima Y, Trojanowski JQ, Lee VM, Sanberg PR. Transplantation of cryopreserved human embryonal carcinoma derived neurons (NT2N cells) promotes functional recovery in ischemic rats. Exp Neurol 149: 310-321, 1998
Chen J, Li Y, Katakowski M, Chen X, Wang L, Lu D, Lu M, Gautam SC, Chopp M. Intravenous bone marrow stromal cell therapy reduces apoptosis and promotes endogenous cell proliferation after stroke in female rat. J Neurosci Res. 2003 Sep 15;73(6):778-86.
Chen J, Sanberg PR, Li Y, Wang L, Lu M, Willing AE, Sanchez-Ramos J, Chopp M. Intravenous administration of human umbilical cord blood reduces behavioral deficits after stroke in rats. Stroke. 2001 Nov;32(11):2682-8.
Chen J, Zhang ZG, Li Y, Wang L, Xu YX, Gautam SC, Lu M, Zhu Z, Chopp M. Intravenous administration of human bone marrow stromal cells induces angiogenesis in the ischemic boundary zone after stroke in rats. Circ Res. 2003 Apr 4;92(6):692-9. Epub 2003 Feb 27
Chen R, N Ende. The potential for the use of mononuclear cells from human umbilical cord blood in the treatment of amyotrophic lateral sclerosis in SOD1 mice. J Med 2000; 31: 21-30
Chen X, Li Y, Wang L, Katakowski M, Zhang L, Chen J, Xu Y, Gautam SC, Chopp M. Ischemic rat brain extracts induce human marrow stromal cell growth factor production. Neuropathology. 2002 Dec;22(4):275-9.
Chiba S, Ikeda R, Kurokawa MS, Yoshikawa H, Takeno M, Nagafuchi H, Tadokoro M, Sekino H, Hashimoto T, Suzuki N. Anatomical and functional recovery by embryonic stem cell-derived neural tissue of a mouse model of brain damage. J Neurol Sci. 2004 Apr 15;219(1-2):107-17
Chiba S, Iwasaki Y, Sekino H, Suzuki N. Transplantation of motoneuron-enriched neural cells derived from mouse embryonic stem cells improves motor function of hemiplegic mice. Cell Transplant. 2003;12(5):457-68
Chu K, Kim M, Jung KH, Jeon D, Lee ST, Kim J, Jeong SW, Kim SU, Lee SK, Shin HS, Roh JK. Human neural stem cell transplantation reduces spontaneous recurrent seizures following pilocarpine-induced status epilepticus in adult rats. Brain Res. 2004 Oct 15;1023(2):213-21
Cogle CR, Yachnis AT, Laywell ED, Zander DS, Wingard JR, Steindler DA, Scott EW. Bone marrow transdifferentiation in brain after transplantation: a retrospective study. Lancet. 2004 May 1;363(9419):1432-7
Conner JM, Darracq MA, Roberts J, Tuszynski MH. Nontropic actions of neurotrophins: Subcortical nerve growth factor gene delivery reverses age-related degeneration of primate cortical cholinergic innervation. PNAS 2001; 98: 1941-1946
Deacon TW, Pakzaban P, Burns LH, Dinsmore J, Isacson O. Cytoarchitectonic development, axon-glia relationships, and long distance axon growth of porcine striatal xenografts in rats. Exp Neurol 130: 151-167, 1994.
Dinsmore JH, Martin J, Siegan J, Morrison JP, Lindberg C, Ratliff J, Jacoby D. CNS grafts for treatment of neurologic disorders. In: Methods of tissue engineering, Ed 1, pp 1127-1134. San Diego: Academic Press, 2002.
Drachman DB, Brodsky RA. High-dose therapy for autoimmune neurologic diseases. Curr Opin Oncol. 2005 Mar;17(2):83-8.
Dunnett SB. Towards a neural transplantation therapy for Parkinson's disease: experimental principles from animal studies. Acta Neurochir Suppl (Wien). 1991;52:35-8
Eglitis MA, Mezey E. Hematopoietic cells differentiate into both microglia and macroglia in the brains of adult mice. PNAS 1997; 94: 4080-4085
Ende N, et al. Human umbilical cord blood effect on SOD mice (amyotrophic lateral sclerosis). Life Sci 2000; 67: 53-59
Erdo F, Buhrle C, Blunk J, Hoehn M, Xia Y, Fleischmann B, Focking M, Kustermann E, Kolossov E, Hescheler J, Hossmann KA, Trapp T. Host-dependent tumorigenesis of embryonic stem cell transplantation in experimental stroke. J Cereb Blood Flow Metab. 2003 Jul;23(7):780-5
Fassas A, Kazis A. High-dose immunosuppression and autologous hematopoietic stem cell rescue for severe multiple sclerosis. J Hematother Stem Cell Res 2003; 12:701-711
Freed CR, Greene PE, Breeze RE, Tsai WY, DuMouchel W, Kao R, Dillon S, Winfield H, Culver S, Trojanowski JQ, Eidelberg D, Fahn S. Transplantation of embryonic dopamine neurons for severe Parkinson disease. N Engl J Med 2001; 344: 710-719
Freeman TB, Cicchetti F, Hauser RA, Deacon TW, Li XJ, Hersch SM, Nauert GM, Sanberg PR, Kordower JH, Saporta S, Isacson O: Transplanted fetal striatum in Huntington's disease: phenotypic development and lack of pathology. Proc Natl Acad Sci USA 2000, 97:13877-13882
Fujiwara Y, Tanaka N, Ishida O, Fujimoto Y, Murakami T, Kajihara H, Yasunaga Y, Ochi M. Intravenously injected neural progenitor cells of transgenic rats can migrate to the injured spinal cord and differentiate into neurons, astrocytes and oligodendrocytes. Neurosci Lett. 2004 Aug 19;366(3):287-91
Garbuzova-Davis S, et al. Positive effect of transplantation of hNT Neurons (Ntera 2/D1 cellline) in a model of familial amyotrophic lateral sclerosis. Exp Neurol 2002; 174: 169-180
Gordon PH, Yu Q, Qualls C, Winfield H, Dillon S, Greene PE, Fahn S, Breeze RE, Freed CR, Pullman SL. Reaction time and movement time after embryonic cell implantation in Parkinson disease. Arch Neurol. 2004 Jun;61(6):858-61
Gorio A, Torrente Y, Madaschi L, Di Stefano AB, Pisati F, Marchesi C, Belicchi M, Di Giulio AM, Bresolin N. Fate of autologous dermal stem cells transplanted into the spinal cord after traumatic injury (TSCI). Neuroscience. 2004;125(1):179-89
Haas S, Weidner N, Winkler J. Adult stem cell therapy in stroke. Curr Opin Neurol. 2005 Feb;18(1):59-64
Hagan M, Wennersten A, Meijer X, Holmin S, Wahlberg L, Mathiesen T. Neuroprotection by human neural progenitor cells after experimental contusion in rats. Neurosci Lett. 2003 Nov 20;351(3):149-52
Hanabusa K, Nagaya N, Iwase T, Itoh T, Murakami S, Shimizu Y, Taki W, Miyatake K, Kangawa K. Adrenomedullin enhances therapeutic potency of mesenchymal stem cells after experimental stroke in rats. Stroke. 2005 Apr;36(4):853-8
Hasegawa K, Chang YW, Li H, Berlin Y, Ikeda O, Kane-Goldsmith N, Grumet M. Embryonic radial glia bridge spinal cord lesions and promote functional recovery following spinal cord injury. Exp Neurol. 2005 Jun;193(2):394-410.
Hess DC, Hill WD, Martin-Studdard A, Carroll J, Brailer J, Carothers J. Bone marrow as a source of endothelial cells and NeuN-expressing cells after stroke. Stroke 2002; 33; 5: 1362-1368
Hill WD, Hess DC, Martin-Studdard A, Carothers JJ, Zheng J, Hale D, Maeda M, Fagan SC, Carroll JE, Conway SJ. SDF-1 (CXCL12) is upregulated in the ischemic penumbra following stroke: association with bone marrow cell homing to injury. J Neuropathol Exp Neurol. 2004 Jan;63(1):84-96.
Hoane MR, Becerra GD, Shank JE, Tatko L, Pak ES, Smith M, Murashov AK. Transplantation of neuronal and glial precursors dramatically improves sensorimotor function but not cognitive function in the traumatically injured brain. J Neurotrauma. 2004 Feb;21(2):163-74
Hofstetter C, Holmstrom N, Lilja J, Schweinhardt P, Hao J, Spenger C, Wiesenfeld-Hallin Z, Kurpad S, Frisйn J, Olson L. Allodynia limits the usefulness of intraspinal neural stem cell grafts and directed differentiation improves outcome. Nature Neuroscience March 2005
Houle JD, Tessler A. Repair of chronic spinal cord injury. Exp Neurol. 2003 Aug;182(2):247-60
Isacson O, Deacon TW, Pakzaban P, Galpern WR, Dinsmore J, Burns LH. Transplanted xenogeneic neural cells in neurodegenerative disease models exhibit remarkable axonal target specificity and distinct growth patterns of glial and axonal fibres. Nat Med 1: 1189-1194, 1995.
Ishibashi S, Sakaguchi M, Kuroiwa T, Yamasaki M, Kanemura Y, Shizuko I, Shimazaki T, Onodera M, Okano H, Mizusawa H. Human neural stem/progenitor cells, expanded in long-term neurosphere culture, promote functional recovery after focal ischemia in Mongolian gerbils. J Neurosci Res. 2004 Oct 15;78(2):215-23
Iwanami A, Kaneko S, Nakamura M, Kanemura Y, Mori H, Kobayashi S, Yamasaki M, Momoshima S, Ishii H, Ando K, Tanioka Y, Tamaoki N, Nomura T, Toyama Y, Okano H. Transplantation of human neural stem cells for spinal cord injury in primates. J Neurosci Res. 2005 Apr 15;80(2):182-90
Jacoby DB, Lindberg C, Cunningham MG, Ratliff J, Dinsmore J. Long-term survival of fetal porcine lateral ganglionic eminence cells in the hippocampus of rats. J Neurosci Res 56: 581-594, 1999
Jeong SW, Chu K, Jung KH, Kim SU, Kim M, Roh JK. Human Neural Stem Cell Transplantation Promotes Functional Recovery in Rats With Experimental Intracerebral Hemorrhage. Stroke. 2003 Sep;34(9):2258-2263.
Jin K, Sun Y, Xie L, Peel A, Mao XO, Batteur S, Greenberg DA. Directed migration of neuronal precursors into the ischemic cerebral cortex and striatum. Mol Cell Neurosci. 2003 Sep;24(1):171-89
Kang SK, Lee DH, Bae YC, Kim HK, Baik SY, Jung JS. Improvement of neurological deficits by intracerebral transplantation of human adipose tissue-derived stromal cells after cerebral ischemia in rats. Exp Neurol 183: 355-366, 2003.
Keirstead HS, Nistor G, Bernal G, Totoiu M, Cloutier F, Sharp K, Steward O. Human Embryonic Stem Cell-Derived Oligodendrocyte Progenitor Cell Transplants Remyelinate and Restore Locomotion after Spinal Cord Injury. The Journal of Neuroscience, May 11, 2005, 25(19):4694-4705
Kelly S, Bliss TM, Shah AK, Sun GH, Ma M, Foo WC, Masel J, Yenari MA, Weissman IL, Uchida N, Palmer T, Steinberg GK. Transplanted human fetal neural stem cells survive, migrate, and differentiate in ischemic rat cerebral cortex. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 Aug 10;101(32):11839-44.
Keyvan-Fouladi N, Raisman G, Li Y. Functional repair of the corticospinal tract by delayed transplantation of olfactory ensheathing cells in adult rats. J Neurosci. 2003 Oct 15;23(28):9428-34
Kim DW. Efficient induction of dopaminergic neurons from embryonic stem cells for application to Parkinson's disease. Yonsei Med J. 2004 Jun 30;45 Suppl:23-7.
Kim SU. Human neural stem cells genetically modified for brain repair in neurological disorders. Neuropathology. 2004 Sep;24(3):159-71.
Komitova M, Mattsson B, Johansson BB, Eriksson PS Enriched Environment Increases Neural Stem/Progenitor Cell Proliferation and Neurogenesis in the Subventricular Zone of Stroke-Lesioned Adult Rats. Stroke. 2005 May 5
Kordower JH, Freeman TB, Chen EY, Mufson EJ, Sanberg PR, Hauser RA, Snow B, Olanow CW. Fetal nigral grafts survive and mediate clinical benefit in a patient with Parkinson's disease. Mov Disord. 1998 May;13(3):383-93
Koshizuka S, Okada S, Okawa A, Koda M, Murasawa M, Hashimoto M, Kamada T, Yoshinaga K, Murakami M, Moriya H, Yamazaki M. Transplanted hematopoietic stem cells from bone marrow differentiate into neural lineage cells and promote functional recovery after spinal cord injury in mice. J Neuropathol Exp Neurol. 2004 Jan;63(1):64-72
Kurozumi K, Nakamura K, Tamiya T, Kawano Y, Ishii K, Kobune M, Hirai S, Uchida H, Sasaki K, Ito Y, Kato K, Honmou O, Houkin K, Date I, Hamada H. Mesenchymal stem cells that produce neurotrophic factors reduce ischemic damage in the rat middle cerebral artery occlusion model. Mol Ther. 2005 Jan;11(1):96-104
Lacza Z, Horvath EM, Komjati K, Hortobagyi T, Szabo C, Busija DW. PARP inhibition improves the effectiveness of neural stem cell transplantation in experimental brain trauma. Int J Mol Med. 2003 Aug;12(2):153-9.
Levy YS, Stroomza M, Melamed E, Offen D. Embryonic and adult stem cells as a source for cell therapy in Parkinson's disease. J Mol Neurosci. 2004;24(3):353-86
Li Y, Chen J, Wang L, Lu M, Chopp M. Treatment of stroke in rat with intracarotid administration of marrow stromal cells. Neurology 56: 1666-1672, 2001
Limke TL, Rao MS. Neural stem cell therapy in the aging brain: pitfalls and possibilities. J Hematother Stem Cell Res. 2003 Dec;12(6):615-23
Lindvall O, Bjorklund A.Transplantation strategies in the treatment of Parkinson's disease: experimental basis and clinical trials. Acta Neurol Scand Suppl. 1989;126:197-210
Lindvall O. et al. Human fetal dopamine neurons grafted into the striatum in two patients with severe Parkinson's disease: a detailed account of methodology and a 6-month follow-up. Arch Neurol 1989; 46: 615-631
Lindvall O. Stem cells for cell therapy in Parkinson's disease. Pharmacol Res. 2003 Apr;47(4):279-87
Mazzini L, Fagioli F, Boccaletti R, Mareschi K, Oliveri G, Olivieri C, Pastore I, Marasso R, Madon E. Stem cell therapy in amyotrophic lateral sclerosis: a methodological approach in humans. Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord. 2003 Sep;4(3):158-61.
Mezey E, Chandross KJ, Harta G, Maki RA, McKercher SR. Turning blood into brain: cells bearing neuronal antigens generated in vivo from bone marrow. Science 2000; 290: 1779-1782
Mezey Е., Key S., Vogelsang G., Szalayova I., Lange G. D., Crain B. Transplanted bone marrow generates new neurons in human brains. Proc Natl Acad Sci USA 2003; 100; 3: 1364-1369
Mikami Y, Okano H, Sakaguchi M, Nakamura M, Shimazaki T, Okano HJ, Kawakami Y, Toyama Y, Toda M. Implantation of dendritic cells in injured adult spinal cord results in activation of endogenous neural stem/progenitor cells leading to de novo neurogenesis and functional recovery. J Neurosci Res. 2004 May 15;76(4):453-65
Mitsui T, Kakizaki H, Tanaka H, Shibata T, Matsuoka I, Koyanagi T. Immortalized neural stem cells transplanted into the injured spinal cord promote recovery of voiding function in the rat. J Urol. 2003 Oct;170(4 Pt 1):1421-5
Muraro PA, et al. Hematopoietic stem cell transplantation for multiple sclerosis: current status and future challenges. Curr Opin Neurol 2003; 16; 3: 299-305
Murray M, Kim D, Liu Y, Tobias C, Tessler A, Fischer I. Transplantation of genetically modified cells contributes to repair and recovery from spinal injury. Brain Res Brain Res Rev. 2002 Oct;40(1-3):292-300
Nakamura T, Dhawan V, Chaly T, Fukuda M, Ma Y, Breeze R, Greene P, Fahn S, Freed C, Eidelberg D. Blinded positron emission tomography study of dopamine cell implantation for Parkinson's disease. Ann Neurol. 2001 Aug;50(2):181-7
Nelson PT, Kondziolka D, Wechsler L et al. Clonal human (hNT) neuron grafts for stroke therapy: neuropathology in a patient 27 months after implantation. Am J Pathol 160: 1201-1206, 2002
Nishimura F, Yoshikawa M, Kanda S, Nonaka M, Yokota H, Shiroi A, Nakase H, Hirabayashi H, Ouji Y, Birumachi J, Ishizaka S, Sakaki T. Potential use of embryonic stem cells for the treatment of mouse Parkinsonian models: improved behavior by transplantation of in vitro differentiated dopaminergic neurons from embryonic stem cells. Stem Cells 2003; 21; 2: 171 - 180
Okano H, Ogawa Y, Nakamura M, Kaneko S, Iwanami A, Toyama Y. Transplantation of neural stem cells into the spinal cord after injury. Semin Cell Dev Biol. 2003 Jun;14(3):191-8
Olanow CW, et al. A double-blind controlled trial of bilateral fetal nigral transplantation in Parkinson's disease. Ann. Neurol. 2003;54:403-414.
Perlow MJ. Brain grafting as a treatment for Parkinson's disease. Neurosurgery. 1987 Feb;20(2):335-42.
Peterson DA. Umbilical cord blood cells and brain stroke injury: bringing in fresh blood to address an old problem. J Clin Invest. 2004 Aug;114(3):312-4
Romero-Ramos M, Vourc'h P, Young HE, Lucas PA, Wu Y, Chivatakarn O, Zaman R, Dunkelman N, el-Kalay MA, Chesselet MF. Neuronal differentiation of stem cells isolated from adult muscle. J Neurosci Res 2002; 69: 894-907
Saccardi R, Mancardi GL, Solari A, Bosi A, Bruzzi P, Di Bartolomeo P, Donelli A, Filippi M, Guerrasio A, Gualandi F, La Nasa G, Murialdo A, Pagliai F, Papineschi F, Scappini B, Marmont AM. Autologous HSCT for severe progressive multiple sclerosis in a multicenter trial: impact on disease activity and quality of life. Blood. 2005 Mar 15;105(6):2601-7. Epub 2004 Nov 16
Saiz A, Graus F. Transplantation of haematopoietic stem cells in multiple sclerosis. Rev Neurol 2002; 35; 12: 1136-1141
Saporta S, Kim JJ, Willing AE, Fu ES, Davis CD, Sanberg PR.Human umbilical cord blood stem cells infusion in spinal cord injury: engraftment and beneficial influence on behavior. J Hematother Stem Cell Res. 2003 Jun;12(3):271-8
Satake K, Lou J, Lenke LG. Migration of mesenchymal stem cells through cerebrospinal fluid into injured spinal cord tissue. Spine. 2004 Sep 15;29(18):1971-9
Savitz SI, Dinsmore JH, Wechsler LR, Rosenbaum DM, Caplan LR. Cell Therapy for Stroke. Neurorx. 2004 Oct;1(4):406-414
Sayles M, Jain M, Barker RA. The cellular repair of the brain in Parkinson's disease--past, present and future. Transpl Immunol. 2004 Apr;12(3-4):321-42
Schultz SS. Adult stem cell application in spinal cord injury. Curr Drug Targets. 2005 Feb;6(1):63-73
Schulz TC, Noggle SA, Palmarini GM, Weiler DA, Lyons IG, Pensa KA, Meedeniya AC, Davidson BP, Lambert NA, Condie BG. Differentiation of human embryonic stem cells to dopaminergic neurons in serum-free suspension culture. Stem Cells. 2004; 22(7):1218-38.
Setoguchi T, Nakashima K, Takizawa T, Yanagisawa M, Ochiai W, Okabe M, Yone K, Komiya S, Taga T. Treatment of spinal cord injury by transplantation of fetal neural precursor cells engineered to express BMP inhibitor. Exp Neurol. 2004 Sep;189(1):33-44
Shear DA, Tate MC, Archer DR, Hoffman SW, Hulce VD, Laplaca MC, Stein DG. Neural progenitor cell transplants promote long-term functional recovery after traumatic brain injury. Brain Res. 2004 Nov 5;1026(1):11-22
Sladek JR Jr, Gash DM. Nerve-cell grafting in Parkinson's disease. J Neurosurg. 1988 Mar;68(3):337-51.
Szentirmai O, Carter BS. Genetic and cellular therapies for cerebral infarction. Neurosurgery. 2004 Aug;55(2):283-6; discussion 296-7
Taguchi A, Soma T, Tanaka H, Kanda T, Nishimura H, Yoshikawa H, Tsukamoto Y, Iso H, Fujimori Y, Stern DM, Naritomi H, Matsuyama T. Administration of CD34+ cells after stroke enhances neurogenesis via angiogenesis in a mouse model. J Clin Invest. 2004 Aug;114(3):330-8
Takagi Y, Takahashi J, Saiki H, Morizane A, Hayashi T, Kishi Y, Fukuda H, Okamoto Y, Koyanagi M, Ideguchi M, Hayashi H, Imazato T, Kawasaki H, Suemori H, Omachi S, Iida H, Itoh N, Nakatsuji N, Sasai Y, Hashimoto N. Dopaminergic neurons generated from monkey embryonic stem cells function in a Parkinson primate model. J Clin Invest. 2005 Jan;115(1):102-9.
Tuszynski MH, Thal L, Pay M, Salmon DP, U HS, Bakay R, Patel P, Blesch A, Vahlsing HL, Ho G, Tong G, Potkin SG, Fallon J, Hansen L, Mufson EJ, Kordower JH, Gall C, Conner J. A phase 1 clinical trial of nerve growth factor gene therapy for Alzheimer disease. Nat Med. 2005 Jun;11(6):551-5. Epub 2005 Apr 24.
Vourc'h P, Romero-Ramos M, Chivatakarn O, Young HE, Lucas PA, El-Kalay M, Chesselet MF. Isolation and characterization of cells with neurogenic potential from adult skeletal muscle. Biochem Biophys Res Commun. 2004 May 7;317(3):893-901.
Watanabe K, Nakamura M, Iwanami A, Fujita Y, Kanemura Y, Toyama Y, Okano H. Comparison between fetal spinal-cord- and forebrain-derived neural stem/progenitor cells as a source of transplantation for spinal cord injury. Dev Neurosci. 2004 Mar-Aug;26(2-4):275-87
Weimann JM, Charlton CA, Brazelton TR, Hackman RC, Blau HM. Contribution of transplanted bone marrow cells to Purkinje neurons in human adult brains. PNAS 2003; 100: 2088-2093
Weimann JM, Johansson CB, Trejo A, Blau HM. Stable reprogrammed heterokaryons form spontaneously in Purkinje neurons after bone marrow transplant. Nat Cell Biol 2003; 5: 959-966
Willing AE, et al. HNT neurons delay onset of motor deficit in a model of amyotrophic lateral sclerosis. Brain Res Bull 2001; 56: 525-530
Willing AE, Lixian J, Milliken M, Poulos S, Zigova T, Song S, Hart C, Sanchez-Ramos J, Sanberg PR. Intravenous versus intrastriatal cord blood administration in a rodent model of stroke. J Neurosci Res. 2003 Aug 1;73(3):296-307.
Woodbury D, Schwarz EJ, Prockop DJ, Black IB. Adult rat and human bone marrow stromal cells differentiate into neurons. J Neurosci Res 2000; 61: 364 -370
Xu G, Li X, Bai J, Cai Q, Li L, Shen L. Functional evaluation for neural progenitor cells transplantation to treat spinal cord injury in rats. Beijing Da Xue Xue Bao. 2003 Jun 18;35(3):274-6
Xu H, Fan X, Wu X, Tang J, Yang H. Neural precursor cells differentiated from mouse embryonic stem cells relieve symptomatic motor behavior in a rat model of Parkinson's disease. Biochem Biophys Res Commun. 2004 Dec 31;326(1):115-22.
Young HE, Steele TA, Bray RA, Hudson J, Floyd JA, Hawkins K, Thomas K, Austin T, Edwards C, Cuzzourt J, Duenzl M, Lucas PA, Black AC Jr. Human reserve pluripotent mesenchymal stem cells are present in the connective tissues of skeletal muscle and dermis derived from fetal, adult, and geriatric donors. Anat Rec 2001; 264: 51-62
Yurek DM, Fletcher-Turner A. Comparison of embryonic stem cell-derived dopamine neuron grafts and fetal ventral mesencephalic tissue grafts: morphology and function. Cell Transplant. 2004;13(3):295-306
Zhao ZM, Li HJ, Liu HY, Lu SH, Yang RC, Zhang QJ, Han ZC. Intraspinal transplantation of CD34+ human umbilical cord blood cells after spinal cord hemisection injury improves functional recovery in adult rats. Cell Transplant. 2004;13(2):113-22