Лечение заболеваний высокотехнологичными методами: стволовые клетки.
Использование клеточных технологий для лечения заболеваний печени
Раздел: СТВОЛОВЫЕ КЛЕТКИ, НОВЫЕ И ВЫСОКИЕ ТЕХНОЛОГИИ,
Использование клеточных технологий для лечения заболеваний печени
Подробную информацию о
лечении
заболеваний печени
высокими медицинскими
технологиями
и стволовыми клетками Вы можете
узнать, направив нам свой запрос
по электронной почте
Лечени
заболеваний печени, лечение гепатитов В и С
Использование клеточных технологий для
лечения заболеваний печени
Потеря гепатоцитов при гепатэктомии, поражении
вирусами и других инфекциях вызывает быстрый
регенеративный ответ всех типов клеток печени, в
результате чего за несколько недель происходит
полноценное восстановление ее массы и функций
(Quesenberry et al. 2002, Alison et al. 2004). Механизм регенерации
печени до конца не изучен; восстанавливать
структуру поврежденной ткани могут несколько
типов клеток:
1: зрелые гепатоциты отвечают за
восстановление печеночной ткани после не очень
серьезных повреждений; они многочисленны,
унипотентны и быстро активизируются после
повреждения печени (Fausto 2001; Tateno et al. 2000; Gordon et al. 2000).
Исследование трансплантации гепатоцитов у крыс
показало, что в эмбриональной и взрослой печени
существует определенное количество гепатоцитов,
которые могут клонально увеличиваться в числе,
доказывая, что сами гепатоциты/гепатобласты
являются функциональными стволовыми клетками
печени (Forbes et al. 2002). Улучшение приживления и
регенерации гепатоцитов при их трансплантации
может быть достигнуто при использовании
основного фактора роста фибробластов (bFGF) (Wang et al.
2003).
2: овальные клетки активно размножаются,
когда повреждение обширное и хроническое или
замедлена пролиферация гепатоцитов; расположены
в канале Херинга (конечная ветвь биллиарного
древа). Они менее многочисленны, бипотентны -
способны дифференцироваться в зрелые гепатоциты
или холангиоциты (эпителиальные клетки желчных
протоков) (Kruglov et al. 2002; Crosby et al. 1998, Bustos et al. 2000, Fausto,
Campbell 2003).
3: экзогенные стволовые клетки, которые
могут происходить из циркулирующих
гемопоэтических клеток (Camargo et al. 2004, Almeida-Porada et al.
2004) или из стволовых клеток костного мозга (Petersen et
al. 1999, Jang, Sharkis 2004, Sato et al. 2005); они отвечают на
алкогольное поражение печени и при
гепатокарциногенезе; немногочисленны,
мультипотентны, но с очень продолжительной
способностью к пролиферации. Например, при
перипортальном некрозе, вызванном аллиловым
спиртом, происходит пролиферация клеток, у
которых отсутствуют маркеры и гепатоцитов, и
холангиоцитов (Yavorkovsky et al. 1995), что можно объяснить
трансдифференцировкой стволовых клеток
костного мозга. После трансплантации костного
мозга от донора-мужчины в гепатоцитах
реципиента-женщины обнаруживались Y-хромосомы.
Подобные результаты наблюдали и при
трансплантации печени от женщин мужчинам. В этом
случае до 40% гепатоцитов и холангиоцитов
являлись потомками гемопоэтических стволовых
клеток реципиента, вселившихся в трансплантат,
причем были найдены как диплоидные, так и
полиплоидные гепатоциты с Y-хромосомой (Theise et al.
2000; Alison et al. 2000). Были изучены условия
трансдифференцировки взрослых клеток костного
мозга в гепатоциты in vitro. При культивировании
использовали специальную среду и факторы роста:
гепатоцитов (HGF) и эпидермальный (EGF). После 2-х
недельного культивирования появлялись
гепатоцитоподобные клетки, синтезирующие
альбумин. Их количество прямо зависело от
концентрации HGF в культуральной среде (Miyazaki et al.
2002). В опытах на животных доказана возможность
дифференцировки в функционирующие гепатоциты
человеческих стволовых клеток пуповинной крови
in vitro и после трансплантации (Newsome 2003, Ishikawa 2003, Kakinuma
et al. 2003, Hong et al. 2005). Показана дифференцировка в
функционирующие гепатоциты in vitro и in vivo
человеческих стромальных стволовых клеток
жировой ткани (Seo et al. 2005).
Для лечения экспериментального цирроза печени
(воздействие четыреххлористым углеродом)
применяли трансплантацию ксеногенных
гепатоцитов - крысам вводили свиные гепатоциты в
пульпу селезенки. Донорские гепатоциты
обнаруживались в печени через 50 дней после
трансплантации, в крови отмечался свиной
альбумин. Метаболические функции печени в
значительной степени восстанавливались, и
выживаемость подопытных животных значительно
улучшалась (Stefan et al. 1999, Kobayashi et al. 2000, Nagata et al. 2003).
Доказан также положительный эффект аллогенной
трансплантации гепатоцитов (Ise et al. 2004, Aoki et al. 2005) и
трансплантации человеческих взрослых и
фетальных гепатоцитов, а также возможность не
применять имммуносупрессию (Balladur et al. 1995).
Исследовались различные способы трансплантации
гепатоцитов для коррекции экспериментальной
печеночной недостаточности - внутрисосудистый,
внутрипортальный, подкожный, подбрюшинный и в
капсуле (Бруслик и др. 1975, 1994, Островерхов и др. 1978,
Balladur et al. 1995, Aoki et al. 2005, Benoist et al. 2005). Получены
хорошие результаты на животных - снижение
смертности и увеличение средней
продолжительности жизни.
Проводились ограниченные клинические
испытания трансплантации ксеногенных и
человеческих фетальных и трупных гепатоцитов
для лечения острой печеночной недостаточности
(Шумаков и др. 1981, Рябинин 2002, Dhawan et al. 2004, Khan et al. 2004).
Появляются единичные сообщения о трансплантации
гепатоцитов детям с наследственными
метаболическими дефектами. Эффективность
аллогенной трансплантации трупных гепатоцитов
была показана при синдроме Криглера-Найяра
(нарушение обмена биллирубина) (Fox et al. 1998, Ambrosino et
al. 2005), дефекте пероксисом (Sokal et al. 2003), нарушениях
обмена мочевины (Mitry et al. 2004, Horslen et al. 2003) и
гликогена (Muraca et al. 2002). Во всех случаях
трансплантация гепатоцитов приводила к
коррекции метаболических дефектов, иногда
впоследствии была пересажена печень. Например,
девочка 8 лет с синдромом Криглера-Найяра
получила 9 инфузий гепатоцитов за 5 месяцев, общее
время нахождения катетера - 215 дней. Был достигнут
метаболический эффект, осложнений не
наблюдалось, пациентка была поставлена в лист
ожидания трупного органа (Fox et al. 1998). 14-месячный
мальчик с дефицитом орнитинкарбамилтрансферазы,
включённый в лист ожидания трансплантации
печени, получил 4 инфузии в течение месяца, затем
ещё 2 инфузии. Общее время нахождения катетера - 114
дней. Через 73 дня после удаления катетера была
выполнена трансплантация печени. В этом
наблюдении трансплантация гепатоцитов
позволила избежать тяжёлой энцефалопатии,
вызываемой гипераммониемией (Mitry et al. 2004). 3-х
летняя девочка с дефицитом аргининсукцинатлиазы
и тяжёлой гипераммониемией получила 6 инфузий
клеток за месяц. Был достигнут стабильный
метаболический эффект (Horslen et al. 2003).
Живые гепатоциты, чаще всего ксеногенные,
используются также в различных вариантах
биоискусственной печени. При быстро
развивающейся недостаточности печени или
первичной недостаточности трансплантата
биоискусственная печень стимулирует эндогенную
регенерацию печени (и таким образом позволяет
избежать трансплантации) или обеспечивает
стабильность состояния пациента, если
немедленная трансплантация по тем или иным
причинам невозможна. Ограниченные клинические
испытания, имевшие в своем основании результаты
экспериментов на животных, были начаты еще в
конце 1980-х годов (Корухов и др. 1986, Margulis et al. 1989,
Sussman, Kelly 1993, Rozga et al. 1993) и показали эффективность
этого метода. В случае хронической
недостаточности использование биоискусственной
печени позволяет улучшить качество жизни
пациента, а также является "мостом" к
трансплантации. В настоящее время несколькими
биотехнологическими компаниями за рубежом, а
также в Челябинской медицинской академии
разработаны варианты биоискусственной печени, в
которых используются свиные, а иногда и
человеческие, гепатоциты (Detry et al. 1999, Gerlach 1997, Sussman,
Kelly 1997, Patzer et al. 1999, van de Kerkhove et al. 2004); все эти
аппараты проходили клинические испытания и
доказали свою эффективность. Широкое
использование биореакторов ограничивается
проблемами недостатка донорских гепатоцитов,
сохранения функциональной активности
гепатоцитов в процессе их хранения, возможности
их доставки к месту лечения и определения
оптимальной массы клеток печени, необходимой для
проведения лечения.
Проведено множество экспериментов на животных,
показывающих возможность методом
трансплантации стволовых клеток костного мозга
лечить как наследственные, так и не
наследственные заболевания печени. При
моделировании наследственной тирозинемии на
крысах и мышах доказано, что стволовые клетки
костного мозга вносят большой вклад в
регенерацию и восстанавливают нормальную
функцию печени (Lagasse et al. 2000, Alison et al. 2000; Theise et al. 2000;
Mitaka T, 2001). На мышиной модели токсического цирроза
печени (поражение четыреххлористым углеродом)
после мобилизации стволовых клеток костного
мозга (при помощи гранулоцитарного
колониестимулирующего фактора) получили
значительное ускорение регенеративных
процессов печени и увеличение выживаемости по
сравнению с контролем (Yannaki et al. 2005). Показано
положительное влияние внутривенной
трансплантации flk-1(+) МСК костного мозга на
замедление развития и регресс
экспериментального цирроза печени;
благоприятный эффект трансплантации проявлялся
только при немедленном, но не отсроченном
введении клеток после начала действия
повреждающего фактора - CCl4 (Fang et al. 2004).
Трансплантированные клетки костного мозга могут
проникать в печень прямо из синусоидального
кровотока, затем перемещаться через базальную
мембрану в каналы Херинга (терминальные ветви
биллиарного древа) и дифференцироваться в
холангиоцитоподобные клетки (Zhang et al. 2003).
Показано, что восстановление поврёждённой
печени клетками костного мозга in vivo происходит
также путём клеточного слияния их с
гепатоцитами. Использовали генетическую модель
повреждения печени (тирозинемии) на мышах.
Сублетально облученным животным пересаживали
аллогенный костный мозг от здоровых мышей. Через
5 месяцев наблюдали почти полную репопуляцию
печени здоровыми клетками. Новые гепатоциты
содержали генетический материал как донорских,
так и своих клеток, имели наборы по 80 и 120 хромосом
(диплоидное и тетраплоидное слияние). Основной
тип слившихся клеток - гемопоэтические
стволовые. Исследователи заключают, что
гепатоциты, происходящие из костного мозга,
образуются скорее путём клеточного слияния, чем
прямой дифференцировки (Wang et al. 2003). После
частичной гепатэктомии мышам трансплантировали
генетически меченые зеленым флуоресцентным
белком стволовые клетки костного мозга. В
поврежденную печень встраивалось гораздо больше
донорских клеток, чем в неповрежденную
(контрольная группа). Донорские клетки
обнаруживались главным образом среди
эндотелиальных и Купферовских клеток; было
показано увеличение концентрации VEGF и числа
эндотелиальных прогениторных клеток (Fujii et al. 2002).
Гемопоэтические клетки могут давать начало не
только гепатоцитам, но и овальным клеткам.
Иммунодефицитным мышам вводили человеческие
гемопоэтические стволовые клетки костного
мозга. Через месяц моделировали острый
токсический гепатит. В печени мышей,
подвергшихся клеточной терапии,
идентифицировали м-РНК человеческого альбумина,
у некоторых животных экспрессировался
человеческий цитокератин-19 (CK-19) - маркёр
холангиоцитов. В сыворотке крови этих же мышей
определяли человеческий альбумин. У контрольных
животных (с гепатитом, без клеточной терапии)
человеческий альбумин ни в печени, ни в сыворотке
не определялся (Wang et al. 2003). При внутрипортальной
трансплантации свежевыделенных ядросодержащих
клеток человеческой пуповинной крови SCID-мышам с
частичной гепатэктомией и токсическим гепатитом
было показано их долговременное (более года)
приживление и дифференцировка в
альбумин-продуцирующие гепатоциты (Kakinuma et al. 2003).
Получено снижение летальности на фоне терапии
клетками пуповинной крови токсического гепатита
(Di Campli et al. 2004, Turrini et al. 2005).
Начато клиническое исследование эффективности
трансплантации аутологичных CD133+ клеток костного
мозга для стимуляции регенерации печени при её
обширных резекциях у онкологических пациентов.
Клетки вводили внутрипортально, через 2-3 недели
прирост ткани печени был в 2.5 раза выше, чем в
контрольной группе. Исследование
продемонстрировало техническую выполнимость и
безопасность процедуры аутологичной
трансплантации (am Esch et al. 2005). В прессе появляются
сообщения, пока еще не подкрепленные
публикациями в научных журналах, о случаях
применения стволовых клеток костного мозга для
лечения заболеваний печени. Ученые
Новосибирского института клинической
иммунологии РАН разработали метод лечения
цирроза печени - в пораженные участки органа
пересаживаются предварительно культивированные
стволовые клетки костного мозга пациента. Сейчас
под наблюдением новосибирских медиков находятся
8 человек. В Тюмени начал применять этот метод
филиал института. За последний год было
пролечено 14 пациентов с циррозом печени (Иванов
2004). В клинике лондонского района Хаммерсмит
(руководитель проекта профессор Наджи Хабиб)
пытаются остановить цирроз печени, используя
аутологичные стволовые клетки костного мозга
пациентов. У пяти пациентов клетки сепарировали
из крови и затем под местной анестезией вводили
через печёночную артерию в печень. Лабораторные
тесты показали безопасность манипуляции и
некоторое улучшение функций печени. Но так как
данное клиническое исследование было
смоделировано для получения доказательств
безопасности процедуры и по своему дизайну
подразумевало введение небольшого количества
клеток, то достоверных результатов по улучшению
функционального состояния печени получено не
было. Готовится вторая фаза клинических
испытаний, в которой будут применены большие
количества клеток на большем количестве
пациентов и её задачей будет выяснение
терапевтической эффективности. Одновременно
команда японских ученых также исследует
применение взрослых стволовых клеток для
лечения фиброза печени (Buchanan 2005).
Литература
Бруслик В.Г., Гаспарян С.А., Берелавичус В.Ю.,
Копер-жинская Н.В. II Экспериментальные основы
лечения печеночной недостаточности. - М., 1975. - С.
129-133.
Бруслик В.Г., Логинов А.С., Сперанский М.Д., Васина
Н.В. Способы применения изолированных
гепатоцитов для лечения острой печеночной
недостаточности // Вести. РАМН. - 1994. -№ 5. - С. 8-14.
Гройзик Л.А. Трансплантация консервированных
изолированных клеток печени при острой
печеночной недостаточности: Автореф. дисс....
канд. мед. наук. - Алма-Ата, 1985. - 21 с.
Иванов Д. Новосибирские врачи: цирроз излечим.
Вести 08.04.2004
Корухов Н.Ю., Полоцкий М.А.. Писаревский А.А.
Первый клинический опыт применения аппарата
"вспомогательная печень" // Трансплантация и
искусственные органы. - М., 1986. - С. 193-197.
Онищенко Н.А., Базиева Ф.Х. Экстракорпоральное
подключение систем биоискусственной поддержки
печени в комплексном лечении гепатоцеребральной
дистрофии // Вестник трансплантологии и
искусственных органов. - 1999. - № 1. - С. 54-59.
Островерхов Г.Е., Бруслик В.Г., Малюгин Э.Ф.
Сравнительная оценка использования клеточной
взвеси аллогенной и ксеногенной печени в терапии
печеночной недостаточности // Вести. АМН СССР. -
1978. - № 9. - Р. 56-61.
Рябинин В.Е. Использование методов клеточной и
эфферентной терапии при лечении печеночной
недочтаточности. Вестник трансплантологии и
искусственных органов 2002; 1: 42-49
Шумаков В.И., Арзуманов B.C., Онищенко Н.А. и др.
Лечение тяжелой печеночной недостаточности
перфузией крови больного через взвесь
криоконсервированных гепатоци-тов // Хирургия. -
1990. - № 2. - С. 113-116.
Alison MR, Poulsom R, Jeffery R, Dhillon AP, Quaglia A, Jacob J, Novelli M, Prentice G,
Williamson J, Wright NA. Hepatocytes from non-hepatic adult stem cells. Nature. 2000 Jul
20;406(6793):257.
Alison MR, Vig P, Russo F, Bigger BW, Amofah E, Themis M, Forbes S. / Hepatic stem
cells: from inside and outside the liver? // Cell Prolif. 2004 Feb;37(1):1-21.
Almeida-Porada G, Porada CD, Chamberlain J, Torabi A, Zanjani ED. Formation of human
hepatocytes by human hematopoietic stem cells in sheep. Blood. 2004 Oct 15;104(8):2582-90.
Epub 2004 Jul 01.
am Esch JS 2nd, Knoefel WT, Klein M, Ghodsizad A, Fuerst G, Poll LW, Piechaczek C,
Burchardt ER, Feifel N, Stoldt V, Stockschlader M, Stoecklein N, Tustas RY, Eisenberger
CF, Peiper M, Haussinger D, Hosch SB. Portal application of autologous CD133+ bone marrow
cells to the liver: a novel concept to support hepatic regeneration. Stem Cells. 2005
Apr;23(4):463-70.
Ambrosino G, Varotto S, Strom SC, Guariso G, Franchin E, Miotto D, Caenazzo L, Basso S,
Carraro P, Valente ML, D'Amico D, Zancan L, D'Antiga L. Isolated hepatocyte
transplantation for Crigler-Najjar syndrome type 1. Cell Transplant. 2005;14(2-3):151-7.
Aoki T, Jin Z, Nishino N, Kato H, Shimizu Y, Niiya T, Murai N, Enami Y, Mitamura K,
Koizumi T, Yasuda D, Izumida Y, Avital I, Umehara Y, Demetriou AA, Rozga J, Kusano M.
Intrasplenic transplantation of encapsulated hepatocytes decreases mortality and improves
liver functions in fulminant hepatic failure from 90% partial hepatectomy in rats.
Transplantation. 2005 Apr 15;79(7):783-90.
Balladur P, Crema E, Honiger J, Calmus Y, Baudrimont M, Delelo R, Capeau J, Nordlinger
B. Transplantation of allogeneic hepatocytes without immunosuppression: long-term
survival. Surgery. 1995 Feb;117(2):189-94
Benoist S, Sarkis R, Barbu V, Honiger J, Baudrimont M, Lakehal F, Becquemont L, Delelo
R, Housset C, Balladur P, Capeau J, Nordlinger B. Survival and functions of encapsulated
porcine hepatocytes after allotransplantation or xenotransplantation without
immunosuppression. Surgery. 2001 May;129(5):606-16
Buchanan R. Stem cell hope for liver disease BBC News Monday, 23 May, 2005
Bustos M, Sangro B, Alzuguren P, Gil AG, Ruiz J, Beraza N, Qian C, Garcia-Pardo A,
Prieto J. Liver damage using suicide genes. A model for oval cell activation. Am J Pathol.
2000 Aug;157(2):549-59.
Camargo FD, Finegold M, Goodell MA. Hematopoietic myelomonocytic cells are the major
source of hepatocyte fusion partners. J Clin Invest. 2004 May;113(9):1266-70.
Crosby HA, Hubscher SG, Joplin RE, Kelly DA, Strain AJ. Immunolocalization of OV-6, a
putative progenitor cell marker in human fetal and diseased pediatric liver. Hepatology.
1998 Oct;28(4):980-5
Detry O., Arkadopoulos N., Ting P., Kahaku E., Watana-be F.D., Rozga J., Demetriou A.A.
Clinical use of a bioartificial liver in the treatment of acetaminophen-induced fulminant
hepatic failure. American Surgeon. 1999; 65: 934-938.
Dhawan A, Mitry RR, Hughes RD, Lehec S, Terry C, Bansal S, Arya R, Wade JJ, Verma A,
Heaton ND, Rela M, Mieli-Vergani G. Hepatocyte transplantation for inherited factor VII
deficiency. Transplantation. 2004 Dec 27;78(12):1812-4
Di Campli C, Piscaglia AC, Pierelli L, Rutella S, Bonanno G, Alison MR, Mariotti A,
Vecchio FM, Nestola M, Monego G, Michetti F, Mancuso S, Pola P, Leone G, Gasbarrini G,
Gasbarrini A. A human umbilical cord stem cell rescue therapy in a murine model of toxic
liver injury. Dig Liver Dis. 2004 Sep;36(9):603-13.
Fang B, Shi M, Liao L, Yang S, Liu Y, Zhao RC. Systemic infusion of FLK1(+) mesenchymal
stem cells ameliorate carbon tetrachloride-induced liver fibrosis in mice.
Transplantation. 2004 Jul 15;78(1):83-8.
Fausto N, Campbell JS. The role of hepatocytes and oval cells in liver regeneration and
repopulation. Mech Dev 2003; 120: 117-130;
Fausto N. Liver regeneration: from laboratory to clinic. Liver Transpl. 2001
Oct;7(10):835-44.
Forbes S, Vig P, Poulsom R, Thomas H, Alison M. Hepatic stem cells. J Pathol. 2002
Jul;197(4):510-8.
Forbes SJ, Poulsom R, Wright NA. Hepatic and renal differentiation from blood-borne stem
cells. Gene Ther. 2002 May;9(10):625-30.
Fox IJ, Chowdhury JR, Kaufman SS, Goertzen TC, Chowdhury NR, Warkentin PI, Dorko K,
Sauter BV, Strom SC. Treatment of the Crigler-Najjar syndrome type I with hepatocyte
transplantation. N Engl J Med 1998; 338: 1422-142
Fujii H, Hirose T, Oe S, Yasuchika K, Azuma H, Fujikawa T, Nagao M, Yamaoka Y.
Contribution of bone marrow cells to liver regeneration after partial hepatectomy in mice.
J Hepatol 2002; 36: 653-659
Gerlach J. C. Long-term liver cell cultures in bioreactors and possible application for
liver support. Cell Biol Toxicol. 1997; 13: 349-355.
Gordon GJ, Coleman WB, Hixson DC, Grisham JW. Liver regeneration in rats with
retrorsine-induced hepatocellular injury proceeds through a novel cellular response. Am J
Pathol. 2000 Feb;156(2):607-19.
Hong SH, Gang EJ, Jeong JA, Ahn C, Hwang SH, Yang IH, Park HK, Han H, Kim H. In vitro
differentiation of human umbilical cord blood-derived mesenchymal stem cells into
hepatocyte-like cells. Biochem Biophys Res Commun. 2005 May 20;330(4):1153-61.
Horslen SP, McCowan TC, Goertzen TC, Warkentin PI, Cai HB, Strom SC, Fox IJ. Isolated
hepatocyte transplantation in an infant with a severe urea cycle disorder. Pediatrics
2003; 111: 1262-1267
Ise H, Nikaido T, Negishi N, Sugihara N, Suzuki F, Akaike T, Ikeda U. Effective
hepatocyte transplantation using rat hepatocytes with low asialoglycoprotein receptor
expression. Am J Pathol. 2004 Aug;165(2):501-10.
Ishikawa F. Transplanted human cord blood cells give rise to hepatocytes in engrafted
mice. Ann N Y Acad Sci 2003; 996: 174-185
Jang YY, Sharkis SJ. Metamorphosis from bone marrow derived primitive stem cells to
functional liver cells. Cell Cycle. 2004 Aug;3(8):980-2. Epub 2004 Aug 09
Kakinuma S, Tanaka Y, Chinzei R, Watanabe M, Shimizu-Saito K, Hara Y, Teramoto K, Arii
S, Sato C, Takase K, Yasumizu T, Teraoka H. Human umbilical cord blood as a source of
transplantable hepatic progenitor cells. Stem Cells 2003; 21; 2: 217-227
Khan AA, Habeeb A, Parveen N, Naseem B, Babu RP, Capoor AK, Habibullah CM. Peritoneal
transplantation of human fetal hepatocytes for the treatment of acute fatty liver of
pregnancy: a case report. Trop Gastroenterol. 2004 Jul-Sep;25(3):141-3
Kobayashi N, Ito M, Nakamura J, Cai J, Gao C, Hammel JM, Fox IJ. Hepatocyte
transplantation in rats with decompensated cirrhosis. Hepatology. 2000 Apr;31(4):851-7.
Kruglov EA, Jain D, Dranoff JA. Isolation of primary rat liver fibroblasts. J Investig
Med. 2002 May;50(3):179-84.
van de Kerkhove MP, Hoekstra R, Chamuleau RA, van Gulik TM.Clinical application of
bioartificial liver support systems. Ann Surg. 2004 Aug;240(2):216-30
Lagasse E, Connors H, Al-Dhalimy M, Reitsma M, Dohse M, Osborne L, Wang X, Finegold M,
Weissman IL, Grompe M. Purified hematopoietic stem cells can differentiate into
hepatocytes in vivo. Nat Med. 2000 Nov;6(11):1229-34.
Margulis MS, Erukhimov EA, Andreiman LA, Viksna LM. Temporary organ substitution by
hemoperfusion through suspension of active donor hepatocytes in a total complex of
intensive therapy in patients with acute hepatic insufficiency. Resuscitation. 1989
Oct;18(1):85-94
Mitaka T. Hepatic stem cells: from bone marrow cells to hepatocytes. Biochem Biophys Res
Commun. 2001 Feb 16;281(1):1-5.
Mitry RR, Dhawan A, Hughes RD, Bansal S, Lehec S, Terry C, Heaton ND, Karani JB,
Mieli-Vergani G, Rela M. One liver, three recipients: segment IV from split-liver
procedures as a source of hepatocytes for cell transplantation. Transplantation 2004; 77;
10: 1614-1616
Miyazaki M, Akiyama I, Sakaguchi M, Nakashima E, Okada M, Kataoka K, Huh NH. Improved
conditions to induce hepatocytes from rat bone marrow cells in culture. Biochem Biophys
Res Commun. 2002 Oct 18;298(1):24-30.
Muraca M, Gerunda G, Neri D, Vilei MT, Granato A, Feltracco P, Meroni M, Giron G,
Burlina AB. Hepatocyte transplantation as a treatment for glycogen storage disease type
1a. Lancet 2002;359:317-318
Nagata H, Ito M, Cai J, Edge AS, Platt JL, Fox IJ. Treatment of cirrhosis and liver
failure in rats by hepatocyte xenotransplantation. Gastroenterol 2003; 124; 2: 422-431
Newsome PN. Human cord blood-derived cells can differentiate into hepatocytes in the
mouse liver with no evidence of cellular fusion. Gastroenterol 2003; 124; 7: 1891-1900
Patzer J.F., Mazariegos G. V., Lopez R. et al. Novel Bioarti-ficial liver support
system: Preclinical Evaluation. Annals NY Academy. 1999; 875: 340-353.
Petersen BE, Bowen WC, Patrene KD, Mars WM, Sullivan AK, Murase N, Boggs SS, Greenberger
JS, Goff JP. Bone marrow as a potential source of hepatic oval cells. Science 1999; 284:
1168 -1170
Quesenberry PJ, Colvin GA, Lambert JF, Frimberger AE, Dooner MS, Mcauliffe CI, Miller C,
Becker P, Badiavas E, Falanga VJ, Elfenbein G, Lum LG. The new stem cell biology. Trans Am
Clin Climatol Assoc. 2002;113:182-206; discussion 206-7.
Rozga J, Holzman MD, Ro MS, Griffin DW, Neuzil DF, Giorgio T, Moscioni AD, Demetriou AA.
Development of a hybrid bioartificial liver. Ann Surg. 1993 May;217(5):502-9; discussion
509-11.
Sato Y, Araki H, Kato J, Nakamura K, Kawano Y, Kobune M, Sato T, Miyanishi K, Takayama
T, Takahashi M, Takimoto R, Iyama S, Matsunaga T, Ohtani S, Matsuura A, Hamada H, Niitsu
Y. Human mesenchymal stem cells xenografted directly to rat liver differentiated into
human hepatocytes without fusion. Blood. 2005 Apr 7;
Seo MJ, Suh SY, Bae YC, Jung JS. Differentiation of human adipose stromal cells into
hepatic lineage in vitro and in vivo. Biochem Biophys Res Commun. 2005 Mar
4;328(1):258-64.
Sokal EM, Smets F, Bourgois A, Van Maldergem L, Buts JP, Reding R, Bernard Otte J,
Evrard V, Latinne D, Vincent MF, Moser A, Soriano HE. Hepatocyte transplantation in a
4-year-old girl with peroxisomal biogenesis disease: technique, safety, and metabolic
follow-up. Transplantation 2003; 76: 735-738
Sokal EM, Veyckemans F, de Ville de Goyet J, Moulin D, Van Hoorebeeck N, Alberti D, Buts
JP, Rahier J, Van Obbergh L, Clapuyt P, et al. Liver transplantation in children less than
1 year of age. J Pediatr. 1990 Aug;117(2 Pt 1):205-10
Stefan AM, Coulter S, Gray B, LaMorte W, Nikelaeson S, Edge AS, Afdhal NH.Xenogeneic
transplantation of porcine hepatocytes into the CCl4 cirrhotic rat model. Cell Transplant.
1999 Nov-Dec;8(6):649-59.
Sussman N.L., Kelly J.H. Extracorporeal liver support: cell-based therapy for the
failing liver. Am J Kidney Diseases. 1997; 30 (Suppl. 4): 66-71.
Sussman NL, Kelly JH. Improved liver function following treatment with an extracorporeal
liver assist device. Artif Organs. 1993 Jan;17(1):27-30.
Tateno C, Takai-Kajihara K, Yamasaki C, Sato H, Yoshizato K. Heterogeneity of growth
potential of adult rat hepatocytes in vitro. Hepatology. 2000 Jan;31(1):65-74.
Theise ND, Badve S, Saxena R, Henegariu O, Sell S, Crawford JM, Krause DS. Derivation of
hepatocytes from bone marrow cells in mice after radiation-induced myeloablation.
Hepatology. 2000 Jan;31(1):235-40.
Theise ND, Nimmakayalu M, Gardner R, Illei PB, Morgan G, Teperman L, Henegariu O, Krause
DS. Liver from bone marrow in humans. Hepatology. 2000 Jul;32(1):11-6.
Turrini P, Monego G, Gonzalez J, Cicuzza S, Bonanno G, Zelano G, Rosenthal N, Paonessa
G, Laufer R, Padron J. Human hepatocytes in mice receiving pre-immune injection with human
cord blood cells. Biochem Biophys Res Commun 2005; 326: 66-73
Wang X, Ge S, McNamara G, Hao QL, Crooks GM, Nolta JA. Albumin-expressing
hepatocyte-like cells develop in the livers of immune-deficient mice that received
transplants of highly purified human hematopoietic stem cells. Blood. 2003 May
15;101(10):4201-8. Epub 2003 Jan 30
Wang X, Willenbring H, Akkari Y, Torimaru Y, Foster M, Al-Dhalimy M, Lagasse E, Finegold
M, Olson S, Grompe M. Cell fusion is the principal source of bone-marrow-derived
hepatocytes. Nature. 2003 Apr 24;422(6934):897-901. Epub 2003 Mar 30
Yannaki E, Athanasiou E, Xagorari A, Constantinou V, Batsis I, Kaloyannidis P, Proya E,
Anagnostopoulos A, Fassas A. G-CSF-primed hematopoietic stem cells or G-CSF per se
accelerate recovery and improve survival after liver injury, predominantly by promoting
endogenous repair programs. Exp Hematol. 2005 Jan;33(1):108-19
Yavorkovsky L, Lai E, Ilic Z, Sell S. Participation of small intraportal stem cells in
the restitutive response of the liver to periportal necrosis induced by allyl alcohol.
Hepatology. 1995 Jun;21(6):1702-12
Zhang Y, Bai XF, Huang CX. Hepatic stem cells: existence and origin. World J
Gastroentero
