Раздел: СТВОЛОВЫЕ КЛЕТКИ, НОВЫЕ И ВЫСОКИЕ ТЕХНОЛОГИИ,
ЛЕЧЕНИЕ БОЛЕЗНЕЙ СЕРДЦА
Подробную информацию о
лечении
болезни сердца
высокими медицинскими
технологиями
и стволовыми клетками Вы можете
узнать, направив нам свой запрос
по электронной почте
Применение стволовых клеток костного мозга в
кардиологии
Болезни системы кровообращения являются одной
из главных проблем здравоохранения всех
экономически развитых стран и традиционно
лидируют в статистических отчетах смертности
населения и затратных частей бюджетов, а
ишемическая болезнь сердца (ИБС) - самая
распространенная форма заболеваний
сердечно-сосудистой системы, является ведущей
причиной смерти в экономически развитых странах.
Современные методы лечения ИБС включают в себя
профилактику факторов риска, медикаментозную
терапию (антиагреганты, ?-блокаторы, ингибиторы
АПФ и др.), хирургическое лечение
(аорто-коронарное шунтирование и др.). Несмотря на
эффективность современных методов лечения,
по-прежнему имеется необходимость в разработке
принципиально новых подходов к лечению ИБС и
инфаркта миокарда (ИМ) как одной из наиболее
грозных форм ИБС.
Для пациентов с ИБС, у которых традиционное
лечение неэффективно или противопоказано,
потребность в альтернативной терапевтической
стратегии не вызывает сомнений. Наиболее
перспективным подходом применение методов
относительно новой отрасли медицины -
регенерационной.
Возможность стимуляции регенерации сердечной
мышцы - достаточно спорный вопрос. Отсутствие
репродуктивной способности кардиомиоцитов (КМЦ)
взрослых млекопитающих давно стало
общепризнанным фактом: КМЦ не пролиферируют,
замещение дефекта сердечной мышцы происходит
без их участия, в основном за счет пролиферации
клеток стромы (фибробластов) [1,2]. Считается, что
если возникло повреждение сердечной мышцы, то
оно необратимо и проявляется ремоделированием
миокарда по вышеописанному сценарию, часто
закономерно заканчиваясь развитием сердечной
недостаточности (СН) в течение нескольких
месяцев или лет [3]. Однако еще в 60-х годах прошлого
века было показано, что можно стимулировать
образование бластоподобных клеток в
поврежденном миокарде [4]. Недавние исследования
показали наличие в миокарде млекопитающих
популяции незрелых регионарных клеток со
свойствами стволовых [5,6,7,8]. В 2003 году были
найдены С-kit+ клетки в биоптатах сердец пожилых
людей с гипертрофией миокарда и у больных
идиопатической дилатационной кардиомиопатией)
[9], а в 2004 году были выделены и описаны
регионарные стволовые клетки (СК) из миокарда
человека [10].
Метод клеточной трансплантации в настоящее
время считается наиболее перспективным для
стимуляции регенерационно-репаративных
процессов в миокарде. Выделяют 3 основных подхода
к решению данной задачи:
Трансплантация (ТП) клеток в миокард с целью
привнести клетки, которые могут заместить
недостаток сократительных элементов в сердечной
мыщце. С 1995 года в научной литературе стали
появляться публикации, описывающие на
экспериментальных моделях положительный эффект
трансплантированных в миокард клеток,
призванных активно участвовать в систоле сердца:
эмбриональных кардиомиоцитов [11,12,13], скелетных
миобластов [14,15,16] гладкомышечных клеток [19,20],
предифференцированных в кардиомиогенном
направлении мезенхимальных стволовых клеток
костного мозга [17,18,], ген-модифицированных клеток
[21].
ТП клеток с целью стимулировать репаративные
процессы в миокарде. Возможность с помощью
метода клеточной ТП добиться уменьшения
размеров постинфарктного рубца, уменьшить
образование постинфарктной аневризмы показана в
экспериментальных работах [12,20,22,23]. Показано, что
улучшаются эластические свойства рубца: он
становится менее ригидным, улучшая
кровенаполнение ЛЖ в диастолу, и меньше мешает
полноценной систоле; уменьшает интенсивность
рубцевания (это предотвращает экспансию
рубцовой ткани) и размеры рубца. Клеточная ТП
способствовала также профилактике дилатации
левого желудочка.
ТП клеток с целью стимулировать рост новых
сосудов для ликвидации ишемии миокарда
(неоангиогенез). Интерес исследователей к
стимуляции развития новых кровеносных сосудов в
миокарде значительно вырос в последние годы.
Рост новых сосудов - т.н. "неоангиогенез" -
процесс, который может компенсировать дефицит
гемоперфузии ишемизированных областей.
Неоангиогенез может быть реализован путем
введения различных факторов роста, генной
терапией, а также трансплантацией
клеток-предшественников сосудистого эндотелия и
клеток, принимающих участие в регуляции роста
капиллярных сетей. По нашему мнению, именно метод
клеточной ТП является наиболее перспективным в
стимуляции роста новых сосудов.
В экспериментах по пересадке клеточного
материала в миокард удалось относительно
подробно описать структурные перестройки в
сердечной мышце после трансплантации, и эта
информация позволяет обсуждать несколько
эффектов.
Показано, что привнесенные в миокард клетки
выделяют различные биоактивные вещества:
ростовые факторы, цитокины и др. Особенно это
касается стволовых (в том числе и фетальных)
клеток, основные эффекты от имплантации которых
выражаются в мощной индукции репаративных
процессов в месте повреждения [12,22]. В то же время,
микроокружение, в которое попадают введенные
клетки, также оказывает влияние на их развитие.
Так, мезенхимальные стволовые клетки (МСК) под
влиянием микроокружения развиваются в фенотип
КМЦ [14,25], однако механизмы и сигналы такой
трансформации пока не расшифрованы.
Пересадку клеток в миокард можно использовать
для ограничения роста зоны ИМ, улучшения
механических свойств рубцово-измененной мышцы
сердца, улучшения васкуляризации миокарда.
Используемые для этих целей клетки должны прежде
всего длительно выделять биологически активные
вещества и уменьшать степень фиброза миокарда.
Трансплантированные клетки могут обладать
антиапоптотическим действием, усиливают
ангиогенез, улучшать сократимость миокарда и
предотвращать его ишемию.
Однако обнадеживающие результаты
экспериментальных исследований не всегда могут
быть экстраполированы на человека. Например,
было показано, что мобилизация стволовых клеток
костного мозга с помощью
гранулоцитарно-колониестимулирующего фактора
дает возможность стволовым клеткам костного
мозга (КМ), используя эффект "хоминга",
восстанавливать функцию поврежденного сердца
[26]. Однако клинические испытания этого нового
метода не подтвердили эффективность такого
подхода. Использование аллогенных фетальных КМЦ
в клинической практике ограничено по этическим
соображениям и из-за необходимости использовать
иммуносупрессию, которая к тому же не
гарантирует длительного переживания
пересаженного материала.
Но все же накопленный экспериментальный
материал позволил перейти к первым клиническим
исследованиям. Выбор клеточного материала для
трансплантации кардиологическим больным
исключает в настоящее время использование
аллогенного и ксеногенного материала. Фетальные
клетки не могут быть использованы в связи с
наличием этических проблем при их использовании
и необходимостью применения иммуносупрессантов.
Применение взрослых аллогенных клеток
ограничено из-за недостаточной изученности
иммунологических реакций, которые протекают
после введения, например, мезенхимальных
стволовых клеток. Поэтому наиболее приемлемым
источником является аутологичный костный мозг, в
котором имеется значительное количество
стволовых гемопоэтических и мезенхимальных
стволовых клеток (ГСК и МСК).
Ранее в экспериментах на животных было
показано, что ГСК обладают свойством
пластичности, обеспечивающее им
трансдифференцировку в кардиомиогенном
направлении при попадании в специфическое
микроокружение [26,27,28,29]. Однако рядом авторов это
утверждение было опровергнуто: была показана
возможность слияния ГСК с взрослыми
кардиомиоцитами и образования химерных клеток;
при этом у исследователя создается впечатление,
что ГСК трансдифференцируются в кардиомиоциты
[30,31].
Возможность дифференцировки МСК костного
мозга в кардиомиоциты после обработки клеток in
vitro 5-азацитидином подтверждается многими
авторами [17, 25,32,33]. Кроме того, применение клеток
КМ достоверно улучшает перфузию миокарда путем
стимуляции неоангиогенеза [34,35,36,37,38]. Важнейшим
свойством СК КМ является секреция биологически
активных веществ, обладающих антиапоптотическим
и ангиогенетическим эффектом [39,40,41]. Также из
костного мозга можно получить фракции клеток с
выраженным свойством стимулировать
неоангиогенез и активно участвовать в росте
новых сосудов - т.н. эндотелиальных прогениторных
клеток. Экспериментальные [49,50,51] и клинические [48]
исследования показали высокую эффективность
применения этих клеток.
Можно заключить, что применение СК КМ в
терапевтических целях сможет предотвращать
развитие инфаркта миокарда, прогрессирование
ИБС и хронической сердечной недостаточности
путем стимуляции неоангиогенеза и развития
коллатерального кровоснабжения в миокарде.
В настоящее время полагают, что СК КМ могут
влиять на восстановление функции миокарда
несколькими путями:
Стимулировать неоангиогенез и развитие
коллатерального кровотока в миокарде;
Увеличивть количество сократительных и/или
проводниковых клеточных элементов в миокарде за
счет трансдифференцировки СК КМ и/или их слияния
(fusion);
Секретировать цитокины, которые оказывают
терапевтическое воздействие на структуру и
функцию миокарда.
В Германии, России, Франции, США и Китае уже
проводятся ТП клеток костного мозга [27,36,38,47],
аутологичных миобластов [45,46,48] пациентам с ИБС и
кардиомиопатиями. Большинство исследователей
отмечают безопасность применения аутологичного
материала, его неаритмогенность; однако после ТП
миобластов в некоторых случаях были аритмии [42],
иногда с летальным исходом [43], поэтому
использование этого вида клеток для ТП в миокард
нежелательно. Однако интерпретация результатов
клеточной ТП затруднена по различным причинам:
малочисленность наблюдений, неоднородность
групп пациентов, комбинация клеточной терапии с
медикаментозным и хирургическим лечением.
Таким образом, в настоящее время метод
клеточной трансплантации рассматривается
большинством исследователей как перспективный.
Метод уже применяется в клинической практике для
улучшения прогноза у больных с СН различного
генеза (ИБС, дилатационная и ишемическая
кардиомиопатии и др.). Результаты ТП аутологичных
взрослых СК КМ у больных ИБС, облитерирующих
заболеваний периферических сосудов за рубежом и
в России говорят об улучшении результатов
традиционных методов лечения, и что немаловажно,
о безопасности применения аутологичных СК КМ в
клинике: ни в одном из опубликованных
клинических исследований не было указаний на
развитие каких-либо осложнений связанных с
применением СК КМ.
Список литературы
Галанкин В.Н. Некоторые вопросы регенерации и
гипертрофии миокарда. Автореф. дисс. … д.м.н. М.,
1974, 24 с.
Kim WH, Joo CU, Ku JH et al. Cell cycle regulators during human atrial development. //
Korean J Intern Med. - 1998. - Vol. 13. - P. 77-82.
Саркисов Д.С. Регенерация и ее клиническое
значение. М., Медицина, 1979.- 284 с.
Полежаев Л.В., Ахабадзе Л.В., Музлаева Н.А., Явич
М.П. Стимуляция регенерации мышцы сердца. М.:
Наука, 1965.- 396 с.
Hierlihya AM, Sealea P,Lobeb CG et al. The post-natal heart contains a myocardial stem
cell population. FEBS Letters. 2002; 530:239-243.
Hierlihya AM, Sealea P,Lobeb CG et al. The post-natal heart contains a myocardial stem
cell population. FEBS Letters. 2002; 530:239-243.
Beltrami AP, Barlucchi L, Torella D etal. Adult cardiac stem cells are multipotent and
support myocardial regeneration. Cell. 2003;114:763-776.
Ohab H, Bradfutecd SB, Gallardoe TD et al. Cardiac progenitor cells from adult
myocardium: homing, differentiation, and fusion after infarction. PNAS 2003;
100(21):12313-18
Kajstura J, Torella D, Urbanek K et al. Senescence and death of primitive cells and
myocytes leads to premature cardiac aging and heart failure. Circ Res. 2003; 93:604-613.
Messina E, Angelis LD, Frati G et al. Isolation and Expansion of Adult Cardiac Stem
Cells From Human and Murine Heart. Circ Res. 2004;95:911-921.
Koh GY, Soonpaa MH, Klug MG et al. Stable fetal cardiomyocyte grafts in the hearts of
dystrophic mice and dogs. // J Clin Invest. - 1995. - Vol. 96. - P. 2034-2042.
Leor J, Patterson M, Qumones MJ et al. Transplantation of Fetal Myocardial Tissue Into
the Infarcted Myocardium of Rat A Potential Method for Repair of Infarcted Myocardium? //
Circulation. - 1996. - Vol. 94[suppl II] . - P. II-332-II-336
Li RK, Jia ZQ, Weisel RD et al. Cardiomyocyte transplantation improves heart function.
// Ann Thorac Surg. - 1996. - Vol. 62. - P. 654-660
Chiu RC, Zibaitis A, Kao RL. Cellular cardiomyoplasty: myocardial regeneration with
satellite cell implantation. // Ann Thorac Surg. - 1995. - Vol. 60. - P. 12-18
Murry CE, Wiseman RW, Schwartz SM et al. Skeletal Myoblast Transplantation for Repair of
Myocardial Necrosis. // J Clin Invest. - 1996. - Vol. 98. - P. 2512-2523.
Atkins BZ, Lewis CW, Kraus WE et al. Intracardiac Transplantation of Skeletal Myoblasts
Yields Two Populations of Striated Cells In Situ. // Ann Thorac Surg. - 1999. - Vol. 67. -
P. 124-129
Tomita S, Li RK, Weisel RD et al. Autologous transplantation of bone marrow cell
inproves damaged heart function. // Circulation. - 1999. - Vol. 100(suppl II) . - P.
II-247-II-256.
Потапов И.В. "Трансплантация фетальных
кардиомиоцитов и мезенхимальных стволовых
клеток костного мозга в криоповрежденный
миокард". Дисс… к.м.н. - М., - 2003 г. - 114 с.
Yoo KJ, Li RK, Weisel RD et al. Autologous Smooth Muscle Cell Transplantation Improved
Heart Function in Dilated Cardiomyopathy. // Ann Thorac Surg. - 2000. - Vol. 70. - P. 859
-865
Li RK, Jia ZQ, Weisel RD et al. Smooth Muscle Cell Transplantation into Myocardial Scar
Tissue Improves Heart Function. // J Mol Cell Cardiol. - 1999. - Vol. 31. - P. 513-522.
Murry CE, Kay MA, Bartosek T et al. Muscle Differentiation during Repair of Myocardial
Necrosis in Rats via Gene Transfer with MyoD. // J Clin Invest. - 1996. - Vol. 98. - P.
2209-2217
Репин В.С., Сухих Г.Т. Медицинская клеточная
биология. - М.: РАМН Бюлл. эксперим. биол. и мед., 1998.
- 200 с.
Sakai T, Li RK, Weisel RD. Autologous Heart Cell Transplantation Improves Cardiac
Function After Myocardial Injury. // Ann Thorac Surg. - 1999. - Vol. 68. - P. 2074 -2081.
Chiu RC, Zibaitis A, Kao RL. Cellular cardiomyoplasty: myocardial regeneration with
satellite cell implantation. // Ann Thorac Surg. - 1995. - Vol. 60. - P. 12-18.
Wang JS, Shum-Tim D, Galipeau J et al. Marrow stromal cells for cellular
cardiomyoplasty: feasibility and potential clinical advantages. // J Thorac Cardiovasc
Surg. - 2000. - Vol. 120. - P. 999-1006.
Orlic D., Kajstura J., Chimenti S., Anversa P., et al. Bone marrow cells regenerate
infracted myocardium.// Nature.- 2001.- 410. - P. 701-705.
Strauer B.E., Brehm M., Zeus T., Kostering M., et al. Repair of infarcted myocardium by
autologous intracoronary mononuclear bone marrow cell transplantation in humans.
//Circulation. - 2002.-106.- №15.- P.1913-1918.
Deb A., Wang S., Skelding K.A., et al. Bone marrow-derived cardiomyocytes are present in
adult human heart.// Circulation. 2003.-107.- P.1247-1251.
Yeh T.H., Zhang S., Wu H.D., et al. Transdifferentiation of human peripheral blood CD34-
enriched cell population into cardiomyocytes, endothelial cells, and smooth muscle cells
in vivo.// Circulation. - 2003.-108.- P.2070 - 2073.
Nygren J.M., Jovinge S., Breitbach M., Sawen P., et al. Bone marrow-derived
hematopoietic cells generate cardiomyocytes at a low frequency through cell fusion, but
not transdifferentiation.// Nat Med.-2004.- 10.-5.-P.494-501.
Balsam L.B., et al. Нeamatopoietic stem cells adopt mature haematopoietic fates in
ischemic myocardium. Nature.-2004.- 428.- P.668-673.
Saito T., Dennis J.E., Lennon D.P., et al. Myogenic expression of mesenchymal stem cells
within myotubes of mdx mice in vitro and in vivo.// Tissue Eng. -1995. -1.- P. 327-343.
Крашенинников М.Е., Зайденов В.А., Потапов И.В. и
др. Выявление кардиоспецифического тропонина I в
предифференцированных мезенхимальных стволовых
клетках костного мозга млекопитающих. // Вестник
траснплантологии и искусственных органов. - 2002. -
№3. - с. 87.
Hamano K., Nishida M., Hirata K., et al. Local implantation of autologous bone marrow
cells for therapeutic angiogenesis in patients with ischemic heart disease Clinical Trial
and Preliminary Results. // Jpn. Circ. J.- 2001.- 65.- P. 845-847.
Kamihata H., Matsubara H., Nishiue T., et al. Implantation of bone marrow mononuclear
cells into ischemic myocardium enhances collateral perfusion and regional function via
side supply of angioblasts, angiogenic ligands, and cytokines.// Circulation.- 2001.-104.-
P.1046 -1052.
Tse H.F., Kwong Y.L., Chan J.K.F., et al. Angiogenesis in ischaemic myocardium by
intramyocardial autologous bone marrow mononuclear cell implantation. // Lancet.- 2003.-
361. - №9351.- P. 47-49.
Шумаков В.И., Казаков Э.Н., Гуреев С.В., Онищенко
Н.А., Темнов А.А. и др. Трансплантация аутологичных
стволовых клеток костного мозга для
восстановления функции поврежденного миокарда.
// материалы 1 Межд. Конф. "Альтернативные
методы реваскуляризации миокарда". М., ИССХ им.
Бакулева, 9 апреля 2004.
Chavakis E., Dimmeler S. Regulation of еndothelial сell survival and apoptosis during
angiogenesis. // Arterioscl., Thromb., and Vasc. Biol..- 2002.-22.- Р. 887-892.
Dimmeler S, Zeiher AM. Wanted! The best cell for cardiac regeneration.// J Am. Coll.
Cardiol.- 2004.- 21.-44(2).- P.464-466.
Kinnaird T., Stabile E., Burnett M.S., Lee C.W., Barr S., et al. Marrow-derived stromal
cells express genes encoding a broad spectrum of arteriogenic cytokines and promote in
vitro and in vivo arteriogenesis through paracrine mechanisms. // Circ.Res..- 2004.-94.-
P.678-682.
Smits PC, van Geuns RJ, Poldermans D, et al. Catheter-based intramyocardial injection of
autologous skeletal myoblasts as a primary treatment of ischemic heart failure: clinical
experience with six-month follow-up. J Am Coll Cardiol 2003; 42:2063-9.
Л. А. Бокерия, П. К. Ло, И. И. Беришвили, Е. 3.
Голухова, И. Ю. и др. Первый клинический опыт
применения аллогенных скелетных миобластов для
лечения пациентов с ишемической
кардиомиопатией. Бюллетень НЦССХим. А. В.
Бакулева РАМН, том 5, № 4, 2004, с. 142-151
Assmus B, Schachinger V, Teupe C et al. Transplantation of Progenitor Cells and
Regeneration Enhancement in Acute Myocardial Infarction. // Circulation. - 2002. - Vol.
106. - P. 3009-3017.
Hagege AA, Carrion C, Menasche P et al. Viability and differentiation of autologous
skeletal myoblast grafts in ischaemic cardiomyopathy. // Lancet. - 2003. - Vol. 361. - P.
491-492.
Menasche P, Hagege AA, Vilquin JT et al. Autologous skeletal myoblast transplantation
for severe postinfarction left ventricular dysfunction. // J Am Coll Cardiol. - 2003. -
Vol. 41. - P. 1078-1083.
Schachinger V, Assmus B, Britten MB et al. Transplantation of Progenitor Cells and
Regeneration Enhancement in Acute Myocardial Infarction Final One-Year Results of the
TOPCARE-AMI Trial. J Am Coll Cardiol 2004;44:1690-9
Pagani FD, DerSimonian H, Zawadzka A et al. Autologous skeletal myoblasts transplanted
to ischemia-damaged myocardium in humans. Histological analysis of cell survival and
differentiation. // J Am Coll Cardiol. - 2003. - Vol. 41. - P. 879-888.
Kawamoto A, Gwon HC, Iwaguro H, et al. Therapeutic potential of ex vivo expanded
endothelial progenitor cells for myocardial ischemia. Circulation 2001;103:634-7.
Kocher AA, Schuster MD, Szabolcs MJ, et al. Neovascularization of ischemic myocardium by
human bone-marrow-derived angioblasts prevents cardiomyocyte apoptosis, reduces remodeling
and improves cardiac function. Nat Med 2001;7:430-6.
Quirici N, Soligo D,Caneva L et al. Differentiation and expansion of endothelial cells
from human bone marrow CD133+ cells. British Journal of Haematology, 2001, 115, 186-194
